ECTS - University of Pisa
Lo studente che terminerà con successo il corso sarà in grado di dimostrare una solida conoscenza delle principali caratteristiche delle vie metaboliche discusse durante il corso, con particolare attenzione agli aspetti chimici e biosintetici. Inoltre, lo studente acquisirà conoscenze specifiche delle principali classi di composti naturali e loro analoghi, biologicamente attivi, e di interesse medicinale.
The student who completes the course successfully will be able to demonstrate a solid knowledge of the main issues related to the metabolic pathways discussed throughout the course, with particular attention to their chemical and biosynthetic aspects. Moreover, he or she will acquire knowledge on many important classes of biologically active and medicinally or agronomically useful natural compounds, or their analogues. Lastly, beyond the mere acquisition of chemical and biochemical knowledge and skills, he or she will develop a mindset and a mental elasticity that can enable them to easily understand biological and pharmacological questions, as well as interact with experts in these areas.
Durante l'esame orale lo studente deve essere in grado di dimostrare, in modo appropriato e puntuale, le conoscenze acquisite sulla base del materiale fornito e spiegato in aula.
Metodo:
During the oral exam the student must be able to demonstrate his/her knowledge of the course material and be able to discuss the matter thoughtfully and properly.
Methods:
Al termine della parte di corso relativa alle sostanze organiche naturali, lo studente saprà individuare il tipo di trasformazione chimica coinvolta nella biosintesi di alcune classi di prodotti naturali, anche sulla base delle caratteristiche strutturali dei prodotti stessi.
The course provides the necessary tools to understand the chemical processes involved in the biosynthetic pathways and the way they are put together by living organisms.
Le capacità acquisite verranno verificate durante lo svolgimento dell’esame.
Final oral examination.
Lo studente potrà acquisire la sensibilità a comprendere come la chimica organica fornisca un’ importante e pratica chiave di lettura per lo studio della formazione dei principi attivi naturali.
The student will be able to predict how and why intermediates might be elaborated and transformed. The information should be reduced to a concept that can be deduced, rather than remembered.
I comportamenti acquisiti verranno verificati durante la prova d’esame.
In the final oral exam, the student must demonstrate his/her knowledge of the whole course material and to organize effective and correct replies.
Propedeuticità obbligatoria: Chimica Organica.
Students attending the course must have given the Organic Chemistry I and II exams.
Il corso si svolge mediante lezioni teoriche frontali con proiezione di slides e spiegazioni alla lavagna relative ai principali argomenti discussi.
The course consists in the explanation of the fundamental chemical principles of the biosynthetic pathways and in the individuation of the relationships between the diverse structures encountered in nature using power point slides and whiteboard.
Learning activities:
Chimica Farmaceutica
La chimica farmaceutica. I target biologici dei farmaci: enzimi e recettori. Inibizione enzimatica. Affinità e attività intrinseca di un farmaco. Definizione di agonista, agonista parziale e antagonista.Il farmaco: progettazione, ottimizzazione e sviluppo. Relazioni struttura-attività (SAR). Vie di somministrazione.
Anestetici locali (AL). Il dolore. Sistema algico. Anestetici locali: generalità. Meccanismo d'azione. Cocaina. Estrazione della cocaina. Relazioni struttura-attività. Benzocaina. Procaina, Lidocaina, Articaina. Effetti tossici degli AL.
Analgesici Oppioidi. Introduzione. Sistema algico. Alcaloidi dell'oppio: estrazione. Morfina: struttura, effetti farmacologici, somministrazione, meccanismo d'azione. Recettori oppioidi. Peptidi oppioidi, SAR e loro modello d'interazione con il recettore mu. Modello di interazione della Morfina con il recettore mu. Tolleranza, dipendenza, abuso e sindrome di astinenza. SAR Morfina. Codeina, Modifiche strutturali Morfina. Semplificazioni strutturali Morfina. Morfinani: Levorfanolo. Benzomorfani: Fenazocina. Arilpiperidine: Meperidina. Arilpropilammine: Metadone. Fentanile. Derivati oripavinici: Buprenorfina. Anti-diarroici: Loperamide. Antagonisti oppioidi: Naltrexone. Terapia overdose da eroina. Tramadolo e Tapentadolo.
Farmaci Antinfiammatori non steroidei (FANS). Introduzione. Infiammazione. Cascata dell'acido arachidonico. Effetti delle prostaglandine. COX-1 e COX-2. FANS: meccanismo d'azione ed effetti farmacologici. Classificazione chimica dei FANS. Acido salicilico, acido acetilsalicilico e suo meccanismo irreversibile di inibizione della COX. Diflunisal, Paracetamolo, Diclofenac, Indometacina (SAR), Ibuprofene, Naprossene, Ketoprofene, Ketorolac, Piroxicam, Nimesulide. Cox-2 selettivi: introduzione. Celecoxib e Rofecoxib.
Ipnotici e sedativi. Introduzione. Melatonina. Recettori della Melatonina. Ramelteon. GABA e suo complesso recettoriale GABA-A. Benzodiazepine: struttura generale, meccanismo d'azione, SAR e metabolismo. Classificazione Benzodiazepine in base alla durata d'azione. Diazepam, Triazolam e Ossazepam.
Psicofarmaci. Introduzione. Schizofrenia: sintomi positive e negativi. Ipotesi dopaminergica. Antipsicotici classici triciclici. Derivati fenotiazinici: SAR, Clorpromazina. Derivati tioxantenici: Clorprotissene. Butirrofenoni: SAR, Aloperidolo. Effetti collatrerali antipsicotici classici.
Farmaci che stimolano il SNC. Analettici e psicoanalettici. Analettici: proprietà farmacologiche. Caffeina, Teofillina e Teobromina. Antidepressivi. La depressione: generalità. Ipotesi monoamminergica. Antidepressivi: effetti farmacologici, classificazione I e II generazione, meccanismo d'azione. TCA (timolettici): SAR, Amitriptilina, Imipramina. Effetti collaterali. Anti-MAO (timeretici): meccanismo d'azione ed effetti collaterali. Tranilcipromina. SSRIs: meccanismo d'azione, SAR. Fluoxetina e Paroxetina. Effetti collaterali.
Antistaminici. Istamina e tautomeria. Recettori istaminergici: farmacoforo. Antagonisti H1: proprietà farmacologiche. Struttura generale. SAR. Antistaminici di I, II e III generazione. Difenidramina. Oxatomide. Prometazina. Astemizolo. Norastemizolo. Cetirizina.
Farmaci antiulcera. Patologie gastriche. Approcci terapeutici. Antagonisti H2. Cimetidina. Ranitidina. Formula generale. SAR. Inibitori della pompa protonica. Omeprazolo.
Farmaci antipertensivi. Pressione arteriosa. Ipertensione. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone. Enzima ACE. Angiotensina II: effetti sistemici. ACE - Inibitori. Interazioni ACE-Angiotensina I. Captopril. Captopril/ACE: Interazioni di binding. Enalapril. Enalaprilat/ACE: Interazioni di binding. ACE-Inibitori: Relazioni Struttura Attività. Antagonisti Recettoriali Angiotensina II (Sartani).Angiotensina II: Punti Farmacoforici. Sviluppo di Antagonisti Recettore AT-1. Losartan. Sartani: Relazioni Struttura-Attività.
Chimica dei Principi attivi naturali
Differenze fra metabolismo primario e metabolismo secondario. Esempi di sostanze organiche naturali. Principali building blocks per la costruzione dei metaboliti secondari. AcetilCoA: il building block dei polichetidi. Caratteristiche e reattività dei tioesteri e confronto con gli esteri.
I polichetidi: chimica della sintesi delle catene polichetometileniche. Formazione del malonilCoA a partire dall'AcetilCoA. Ciclizzazione delle catene lineari. I tetrachetidi e i pincipali modi di ciclizzazione: floracetofenone, acido orsellinico e acido 6-metilsalicilico.
Processo di coupling ossidativo dei fenoli in vivo ed in vitro. Radicale fenato, strutture di risonanza e possibilità di accoppiamento. Formazione dell’acido usnico. Metaboliti secondari derivanti dall'acido 6-metil salicilico: acido penicillico e patulina. Tossicità della patulina. Metaboliti secondari derivati dalla ciclizzazione di pentachetidi (isocumarine, diidroisocumarine).
Metaboliti secondari derivati dalla ciclizzazione di pentachetidi: citrina; eptachetidi: griseofulvina; ottachetidi: endocrocina. Starter diversi dall’acetil CoA: cinnamoil CoA. Formazione della naringenina e del resveratrolo.
Starter diversi dall’acetil CoA: esanoil CoA (formazione dei cannabinoidi e delle aflatossine). Tossicità delle aflatossine mediante trasformazione in epossido-aflatossine ed apertura nucleofila a carico di basi del DNA. Metaboliti derivanti da nonachetidi (tetracicline). Sintesi della 7-clorotetraciclina. Amminazione riduttiva: biological pathway e chemical pathway.
Metaboliti derivanti da decachetidi (antracicline), biosintesi dell’aglicone di alcune antracicline. Antibiotici macrociclici (eritromicine), biosintesi dell’Eritromicina A e sua instabilità in ambiente acido. Antibiotici polieterei (Monensina A), biosintesi mediante meccanismo di ciclizzazione a cascata.
Terpeni: classificazione. Individuazione delle reali unità isopreniche biologicamente attive. Formazione dell'acido mevalonico e sua trasformazione in isopentil pirofosfato (IPP). Isomerizzazione dell'IPP a dimetilallil pirofosfato (DMAPP). Formazione dei monoterpeni a partire dalle unita' isoprene attive IPP e DMAPP: biosintesi del geranil pirofosfato (GPP) e dei suo isomeri neril pirofosfato (NPP) e linalil pirofosfato (LPP). Esempi di monoterpeni lineari derivati da GPP, NPP e LPP.
Reattività dei sistemi allilici con buoni LG e formazione dell'alfa terpinil catione per SN2' intramolecolare dall' LPP. Principali elaborazioni dell'alfa terpinil catione. Formazione degli enantiomeri del limonene e conseguenze biologiche. Famiglia dei mentoli. Elaborazioni dell'alfa terpinil catione a sistemi biciclici. Formazione dei pineni, del borneolo e isoborneolo, del fencone, del terpinene e terpineolo,dei fellandreni. Monoterpeni con scheletro irregolare: unione irregolare di DMAPP. Iridoidi.
Via metabolica dell'acido scichimico: formazione del DAHP. Ciclizzazione del DAHP e Formazione dell’Acido Shikimico. Elaborazioni dell’Acido 3-deidroshikimico. Formazione dell’Acido Corismico
Elaborazioni dell’Acido Corismico. Trasformazione dell’Acido Corismico in Acido Prefenico. Trasformazione dell’ Acido Prefenico in L-Phe e L-Tyr. Formazione dell'acido cinnamico e cumarico dalla fenilalanina e tirosina. Metaboliti contenenti Acidi Cinnamici. Fenilpropanoidi (Ar-C3). Formazione delle cumarine dagli acidi cinnamici.
Considerazioni generali sul metabolismo secondario, confronto fra le vie biosintetiche analizzate. L'approccio semisintetico ai metaboliti secondari.
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The course aims to give students tools for the understanding and the interpretation, from a chemical point of view, of some important aspects of the secondary metabolism, essential for the life. In particular, after an introduction to the main biosynthetic building blocks and reactions, some important biogenetic pathways will be examined in detail: the acetate pathway, the scikimate pathway and the mevalonate (and methylerythritol phosphate) pathway. Moreover, information will be supplied on the bioactivity, the natural sources and the possible uses of metabolites of greater biological and applicative interest. Emphasis will be given to physiologycally, medicinally or agronomically important natural substances, or their analogues.
Further bibliography will be indicated in the above mentioned slides and during lectures.
Colloquio orale.
Final oral examination.
