ECTS - University of Pisa
Fornire le conoscenze che stanno alla base della tossicocinetica e della tossicodinamica, con particolare attenzione alla natura dei tossici e ai meccanismi di tossicità. Inoltre il corso prevede l'insegnamento di normative europee per la valutazione della tossicità a seguito dell'esposizione di sostanze esogene (tossici, farmaci, medical device e cosmetici), attraverso metodiche in vitro con valore traslazionale.
The student who successfully completes the course will be able to demonstrate advanced knowledge of practical pharmacokinetics, mechanism of action of drugs/toxicants, specific bases of interindividual variability in drug/toxicant response, drugs/toxicants in pregnancy and lactation, adverse effects of different classes of drugs/toxicants on different tissues and relative treatments, methods (study design, statistical analysis) and results of pharmacoepidemiological and drug safety studies. The student will also have the ability to recognize the most common adverse drug reactions and to report those observed in the daily life practice, in the light of the current pharmacovigilance legislation.
Il modulo di Farmacovigilanza prevede una prova scritta, mentre il modulo di Tossicologia prevede un esame orale.
The student will be assessed on his/her demonstrated ability to discuss the main course contents using the appropriate terminology.
Methods:
Further information:
The course is divided in two parts: toxicology and pharmacovigilance. Written exam on pharmacovigilance topics 33%; Final oral exam on toxicological topics 67%.
Lo studente sarà in grado di affrontare in maniera critica aspetti della tossicologia e casi di farmacovigilanza
Le lezioni prevedono momenti interattivi su casi di tossicologia
Lo studente potrà acquisire capacità critica per analizzare casi di tossicità specifica o di organo
Per sostenere il modulo di Tossicologia è necessario aver superato il modulo di Farmacovigilanza
Delivery: face to face
Learning activities:
Attendance: Mandatory
Teaching methods:
1- Modulo di Farmacovigilanza - Alma Martelli - (3 CFU)
Introduzione alla farmacovigilanza: definizioni, collocazione all'interno delle fasi della sperimentazione di farmaci. Il caso Talidomide. Criteri per l'attribuzione di un nesso di causalità, principali algoritmi (Naranjo, Hutchinson, Jones). Classificazione delle reazioni avverse ai farmaci: tradizionale, DoTS, EIDOS. Concetti di gravità ed intensità.
Elementi di farmacoepidemiologia:definizioni, il caso Snow. Concetto e misurazione del rischio: rischio percentuale, rischio attribuibile, rischio relativo, relazioni tempo rischio. Misure di frequenza di malattia; concetti di: prevalenza, incidenza cumulativa, tasso d'incidenza, odds, odds ratio. Tipi di studi: descrittivi e analitici, concetto d'inferenza statistica. Tipologie di studio: case reports, case series, trasversali o di prevalenza, longitudinali o di coorte, caso-controllo.
Reti di farmacovigilanza, sistemi di farmacovigilanza nazionali ed internazionali, normativa italiana di riferimento. La scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa: cos'è e come si compila. Sistemi di cosifica, dizionario MedDRA. Rete Eudravigilance. Iter della segnalazione in Italia: figure professionali ed istituzionali coinvolte. Interazioni tra farmaci, classificazione in interazioni: chimico-fisiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche. Politerapia e indice terapeutico.
La risposta immunitaria ad un farmaco e le reazioni cutanee. Reazioni avverse cutanee immunitarie (classificazione di Gell e Coombs) e non-immunitarie (eritemi, orticaria, angioedema, edema di Quincke, fotosensibilizzazioni, vasculti, necrosi cutanee da anti-coagulanti, pustolosi esantematosa acuta generalizzata, sindrome DRESS, eruzione fissa da farmaci, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica. Reazioni del sistema nervoso centrale: neurologiche (neuronopatie, assonopatie, mielinopatie, alterazioni della neurotrasmissione), psichiatriche (alterazioni del controllo dell'impulso da agonisti dopaminergici, depressione e suicidio da rimonabant). Reazioni cardiovascolari da farmaci: cenni di fisiologia cardiaca, aritmie da farmaci, allungamento del tratto QT e Torsade de Pointes, fibrosi valvolare da dopamino agonisti, edema periferico da Ca2+antagonisti. Il caso Rofecoxib. Reazioni ematologiche da farmaci: pancitopenie, anemie, trombocitopenia, neutropenia, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica, coagulazione intravasale disseminata. Reazioni epatiche da farmaci: classificazione e caratteristiche ematochimiche e cliniche. Colestasi, danno epatocellulare, ittero. Il caso Nimesulide. Epatopatie da paracetamolo. Profilo di tollerabilità di statine e fibrati: reazioni avverse di tipo muscolare (mialgia, miopatia, rabdomiolisi, creatinchinasi e mioglobina). Il caso Cerivastatina. Profilo di tollerabilità dei FANS: gastrolesività e danno renale. Profilo di tollerabilità dei Bifosfonati: eventi avversi gastrointestinali e renali, osteonecrosi della mandibola, fibrillazione atriale. Eventi avversi post-immunizzazione: sorveglianza sui vaccini.
Pharmaceutical Care: dalla vigilanza alla prevenzione un feed-back virtuoso. Il nuovo ruolo del farmacista come figura professionale sanitaria di riferimento per la presa in carico, l'educazione sanitaria, la gestione e il counseling del paziente. L'aderenza terapeutica come obiettivo. Ricadute positive sul paziente, sulla professione di farmacista e sul sistema sanitario nazionale.
2 - Modulo di Tossicologia - Valentina Citi - (6CFU)
Aspetti generali della tossicologia: classificazione delle aree della tossicologia, classi agenti chimici, classificazione effetti tossici, caratteristiche esposizione, relazione dose-risposta, curve individuale, curva quantale.Caratterizzazione del rischio, ADI, NOAEL, modelli matematici per valutazione del rischio, meccanismi di tossicità, cessione del tossico, interazione con la molecola bersaglio, alterazione dell’ambiente biologico, danno cellulare, riparazioni errate. Assorbimento, trasporto attivo e passivo, apparato tegumentario, digerente, respiratorio; distribuzione, volume di distribuzione, barriera ematoencefalica, placentare, emato-testicolare, siti di deposito. Metabolismo, biotrasformazione xenobiotici, reazioni fase 1, reazioni fase 2, escrezione renale, escrezione biliare. Tossicità non-organo specifica, carcinogenesi, tossicità genetica, tossicologia dello sviluppo. Neurotossicità – meccanismi molecolari di neurotossicità, sostanze neurotossiche, farmaci e droghe abuso. Immunotossicologia- cenni sistema immunitario, effetti immuno tossici, valutazione immunosoppressione, valutazione ipersensibilità. Esempi. Ematotossicità- tossicità a carico dei globuli rossi, ipossia citotossica, sostanze ematotossiche. Epatotossicità – cenni anatomia, classificazione danno epatico, sostanze epatotossiche. Nefrotossicità – cenni fisiologia del rene, indicatori nefrotossicità, sostanze nefrotossiche. Tossicità polmonare – classificazione sostanze tossiche da inalazione. Effetti tossici inquinanti ambientali. Tossicità cardiovascolare – meccanismi generali di cardiotossicità. Esempi. Meccanismi tossicità vascolare. Esempi. Tossicità cutanea – reazioni irritative, corrosive, ipersensibilità, fototossicità. Tossicità oculare – cenni fisiologia, bersagli e meccanismi d’azione. Insetticidi: organofosforici, carbammati, organoclorurati. Erbicidi, fungicidi, fumiganti. Valutazione tossicologica. Metalli pesanti. Arsenico, mercurio, piombo, cadmio, cromo. Trattamento intossicazione da metalli pesanti. Solventi: aloalcani e aloalcheni, alcoli, glicoli, idrocarburi aromatici. Tossine naturali. Tossine batteriche, micotossine, tossine di origine vegetale, tossine di origine animale. Radiazioni. Tossicità da radiazioni. Alimenti– contaminanti, additivi alimentari, legislazione. Doping, classi di farmaci utilizzati: stimolanti, anabolizzanti, ormoni della crescita, EPO, diuretici, beta bloccanti. REACH: scopo, dati richiesti, read-across; test irritazione e corrosività, mutagenesi, tossicità acuta, tossicocinetica, dati tossicologici - good laboraty practice. Regolatorio tossicologia per medicinali ad uso umano: definizione prodotto medicinale, comitati, procedure autorizzazione al mercato, clinical trial. Legislazione prodotti cosmetici; aspetti generali; valutazione della sicurezza; prodotti cosmetici e test in vivo; tossicocinetica; dati tossicologici richiesti (irritazione, sensibilizzazione etc.); ingredienti cosmetici. Principi tossicologia in vitro, 3R, linee guida per test di tossicità in vitro. Citotossicità. Metodi impiegati (MTT, neutral red dye, ioduro di propidio); Genotossicità: bacterial reverse mutation test (TG471); Chromosome aberration test (TG 473); Mammalian cell gene mutation test (TG476 e TG490); in vitro mammalian cell micronucleous test (TG487). Approcci in silico. Estrapolazione dei risultati in vitro per predire la tossicità umana.
The course will illustrate the basic concepts in toxicology, e.g., the chemical nature, the pharmacokinetic properties and the molecular mechanisms of the most important toxicants (endocrine disruptors, heavy metals, pesticides, solvents and vapors, plant and animal toxins, cigarette smoke and substances of abuse). Particular attention will be paid to themes such as scientific bases of interindividual variability in drug/toxicant response (drug-patient, drug-disease, drug-food, drug-herbal, and drug-drug interaction and pharmacogenetics), and practical approaches to individuals who experience acute or chronic toxicity after exposure to specific classes of drugs/toxicants. Furthermore, the course will describe organ- and tissue-specific adverse drug effects, the most commonly used pharmacovigilance tools (classifications, studies and algorithms) and the Pharmacovigilance legislation. Specific lessons will be dedicated to monoclonal antibodies and vaccines safety.
Casarett & Doull's. Elementi di Tossicologia. Casa editrice Ambrosiana. Ed. 2013
Dhawan and Seok. In Vitro Toxicology. Academic Press 2018
Marrs and Woodward. Regulatory Toxicology in the European Union. Royal society of chemistry 2018
Galli, Corsini, Marinovich. Tossicologia Piccin 2016
Recommended reading includes the following works: -Casarett e Doull. Elementi di tossicologia. Casa Editrice Ambrosiana, 2013 -Julien RM, Advokat CD, Comaty JE. Droghe e farmaci psicoattivi. Ed. Zanichelli, 2012 -Baxter K and Preston CL (Eds). Stockley's Drug Interaction (tenth edition). Pharmaceutical Press, 2013 -Caputi AP, De Ponti F, Pagliaro L. Reazioni avverse a farmaci: sospetto e diagnosi (1° Edizione). Raffaello Cortina Editore, 2009 -Mann RD , Elizabeth B. Andrews (Eds). Pharmacovigilance (2nd Edition), Ed, Wiley.
Farmacovigilanza - esame scritto
Tossicologia - esame orale
