ECTS - University of Pisa
Scheda programma d'esame
STEREOSELECTIVE ORGANIC SYNTHESES
ALESSANDRO MANDOLI
Academic year2021/22
CourseCHEMISTRY
Code207CC
Credits3
PeriodSemester 1
LanguageItalian

ModulesAreaTypeHoursTeacher(s)
SINTESI ORGANICHE STEREOSELETTIVECHIM/06LEZIONI24
ALESSANDRO MANDOLI unimap
Obiettivi di apprendimento
Learning outcomes
Conoscenze

Al termine del corso lo studente avrà acquisito conoscenze in merito a:

  • aspetti e concetti generali in ‘sintesi asimmetrica’;
  • fattori che influenzano il decorso stereochimico delle reazioni organiche e modelli per la loro razionalizzazione;
  • opzioni per l’ottenimento di sostanze chirali in forma enantiomericamente arricchita;
  • principali metodi per l’ossidazione e la riduzione stereocontrollata di substrati organici e per la formazione di legami C-C.
Knowledge

By completing the course, students will gain a sound knowledge of:

  • General aspects and concepts in ‘asymmetric synthesis’;
  • Factors affecting the stereochemical course of organic reactions and models for their rationalization;
  • Viable approaches for the preparation of chiral substances in enantiomerically pure form;
  • Main methods for stereo-controlled oxidation and reduction of organic substrates, and for C-C bond formation.
Modalità di verifica delle conoscenze

L'accertamento delle conoscenze acquisite dal candidato avviene mediante prova orale, che inizia con la richiesta di proporre una via per la sintesi stereo-controllata di un composto organico. La discussione che ne segue ha lo scopo di verificare l’acquisizione da parte dello studente dei concetti di base discussi nel corso, dei fenomeni che conducono a stereoselettività e delle condizioni tipiche nelle quali si effettuano le più importanti trasformazioni asimmetriche organiche.
Assessment criteria of knowledge

The assessment of student’s acquired knowledge is made through an oral exam,where the candidate is initially asked to devise a route for the stereo-controlled synthesis of an organic compound. The ensuing discussion is aimed to ascertain the gaining by the candidate of the base concepts discussed in the course, of phenomena that lead to stereoselectivity, and of typical reaction conditions for the most important organic asymmetric transformations.
Capacità

Al termine del corso, lo studente saprà:

  • riconoscere e discutere con terminologia appropriata i principali fenomeni che si incontrano nel campo delle reazioni organiche stereoselettive (es. risoluzioni cinetiche, ‘doppia induzione asimmetrica’, influenza delle caratteristiche conformazionali del substrato sul decorso della reazione, ecc.);
  • progettare adeguate vie sintetiche, anche di rilevanza industriale, per l’ottenimento di prodotti organici in forma stereochimicamente pura.
Skills

By the end of the course, students will be able to:

  • Recognize and discuss with appropriate terminology the most important phenomena met in the field of stereoselective organic syntheses (e.g. kinetic resolutions, ‘double asymmetric induction’, influence of conformational properties of the substrate on the reaction outcome, etc.);
  • Plan suitable, and possibly industrially relevant, synthetic routes to stereochemically pure organic products.
Modalità di verifica delle capacità

La prova orale, condotta con le modalità descritte sopra, permetterà di valutare la capacità del candidato di:

  • far uso delle conoscenze acquisite al fine di risolvere problemi sintetici che presentano rilevanti aspetti stereochimici;
  • applicare i modelli discussi nel corso per la previsione, o razionalizzazione, del decorso stereochimico di nuove trasformazioni organiche;
  • riconoscere e comprendere schemi generali di reattività nelle trasformazioni che coinvolgono substrati o catalizzatori stereochimicamente definiti.
Assessment criteria of skills

The oral exam, carried out as described above, will allow to evaluate the skills of the candidates in:

  • Making use of gained knowledge in order to solve relevant stereochemical aspects in synthetic problems;
  • Applying the models discussed in the course to the prediction, or rationalization, of the stereochemical course of new organic transformations;
  • Recognizing general reaction patterns in transformations that involve stereochemically defined substrates or catalysts.
Comportamenti

In seguito alla discussione e commento di vari esempi, lo studente è atteso acquisire e/o sviluppare sensibilità rispetto a:

  • impatto della configurazione relativa e/o assoluta dei composti organici sulle loro proprietà chimico-fisiche, tecnologiche e biochimiche;
  • importanza degli aspetti di atom-economy e (stereo)selettività sull’efficienza delle trasformazioni sintetiche dei composti organici.
Behaviors

Following the discussion and comment of various examples, the students are expected to gain and/or improve their appreciation of:

  • Impact of the relative/absolute configuration of organic compounds on their physical, chemical, technologic, biochemical properties;
  • Importance of the aspects of atom-economy and (stereo)selectivity on the efficiency of synthetic transformations of organic compounds.
Modalità di verifica dei comportamenti

Nel corso prova orale, al candidato verrà richiesto di valutare criticamente la strategia sintetica proposta e di considerare eventuali e più efficienti alternative ai protocolli di reazione inizialmente scelti.
Assessment criteria of behaviors

In the course of the oral exam, the candidates will be asked to evaluate critically their proposed synthetic strategy and to devise possible, and eventually more efficient, alternatives to initially selected reaction protocols.
Prerequisiti (conoscenze iniziali)
  • Concetti di base di termodinamica e cinetica chimica.
  • Fondamenti di stereochimica ed analisi conformazionale.
  • Chimica organica di base, con particolare riferimento alla struttura e reattività dei composti alifatici e di quelli organometallici.
Prerequisites
  • Base concepts of thermodynamic and chemical kinetics.
  • Fundaments of stereochemistry and conformational analysis.
  • Basic organic chemistry, especially for what it concerns the structure and reactivity of aliphatic and organometallic compounds.
Indicazioni metodologiche
  • Le lezioni sono di tipo frontale, effettuate principalmente con uso della lavagna o tavoletta grafica; quando necessario, è fatto inoltre uso di diapositive e di modelli molecolari.
  • Gli strumenti di supporto consistono in copia .pdf delle slide proiettate a lezione e nelle dispense del corso; poiché entrambe sono rese disponibili sul sito di e-learning prima dell’inizio delle lezioni, si suggerisce di scaricare e stampare le diapositive in modo da rendere più semplice la registrazione di note ed appunti.
  • Oltre che per lo scaricamento del materiale didattico, il sito di e-learning è utilizzato per comunicare informazioni relative al corso.
  • Per qualunque necessità attinente al corso gli studenti possono rivolgersi al docente tramite posta elettronica o richiedendo un incontro.
  • Non sono previste prove intermedie.
  • Su richiesta degli studenti le lezioni potranno essere tenute in inglese.
Teaching methods
  • Lectures are given mainly with the aid of a blackboard and, when necessary, by using slide presentations and molecular models.
  • Supporting material consists of .pdf copy of the slides and of course’ lecture notes; given that both of them are made available from the e-learning site, before the beginning of the classes, it is suggested to print the former in order to ease the recording of handouts and notes.
  • In addition to the download of the educational material above, the e-learning site is used for broadcasting communications concerning the course.
  • For any need related to the course, the students can contact the teacher by e-mail or by requesting an appointment.
  • No intermediate test is programmed.
  • Upon student’ request, lectures could be given in English.
Programma (contenuti dell'insegnamento)
  • Introduzione (1 h)
    1. Richiamo dei principali concetti di stereochimica. Motivazioni per la preparazione stereoselettiva di composti organici. Farmaci chirali e dimensione del mercato delle stereo-tecnologie
  • Considerazioni generali sulla stereoselettività (1 h)
    1. Reazioni stereospecifiche e stereoselettive e loro relazione.
    2. Controllo cinetico e termodinamico in reazioni stereoselettive. Racemizzazione come processo spontaneo.
    3. Stati di transizione distereomerici, induzione asimmetrica e grado di enantioselettività.
  • Aspetti meccanicistici della stereoselettività (3 h)
    1. Controllo da parte degli orbitali di frontiera. Reazioni SN2' ed SE2' su sistemi allilici.
    2. Stereoselettività dovuta ad interazione di atomi o gruppi non legati: diastereoselettività semplice nella reazioni di allilborani con aldeidi e modello Zimmerman.Traxler. Diastereoselettività in reazioni di allilstannani: stato di transizione 'aperto'.
    3. Diastereoselettività indotta 1,n: definizione e casi tipici. Composti monociclici e policiclici. Diastereoselettività indotta in sistemi aciclici. Induzione 1,2 nell'addizione a gruppi carbonilici: modelli Cram chelato e Felkin-Anh. Effetto anti-periplanare nel modello Felkin-Anh.
    4. Condizioni di quench cinetico e cinetiche Curtin-Hammett. Preferenze conformazionali dei derivati allilici trans- e cis-sostiuiti; A1,3-strain. Modelli per razionalizzare la diastereoselettività indotta 1,2 nelle reazioni di derivati allilici: traiettoria di Houk e di Felkin.
    5. Ruolo attivo di gruppi ossidrilici nella reattività di alcoli allilici.
  • Sintesi di composti chirali enantiopuri (EPC synthesis) (2 h)
    1. Esempi di risoluzione, sintesi ex chiral pool e semisintesi. Concetto di ‘sintesi asimmetrica’
    2. Impiego di ausiliari chirali 'esterni' in sintesi asimmetrica. Alliborani ed allilboronati chirali.
    3. Auiliari chirali 'interni'. Ossazolidinoni di Evans ed altri casi tipici.
    4. Catalisi asimmetrica: principio generale e possibili vantaggi in termini di atom-economy e riduzione dell’impatto ambientale.
  • Ossidazione asimmetrica di substrati organici (9 h)
    1. Considerazioni generali: efficienza e caratteristiche ideali.
    2. Epossidazione asimmetrica (AE) di alcoli allilici: aspetti generali e sviluppo delle condizioni di Sharpless per la AE catalitica. Risultati tipici e limitazioni. Aspetti meccanicistici e ligand acceleration effect (LAE). Modello mnemonico e modello di induzione asimmetrica. AE di alcoli allilici secondari: stereoselettività indotta dal substrato e condizioni di ‘doppia induzione asimmetrica’. Casi matched/mismatched. Risoluzione cinetica. Desimmetrizzazione di alcoli allilici secondari meso tramite AE. Elaborazione sintetica dei glicidoli.
    3. AE di olefine non funzionalizzate: aspetti generali e limitazioni dell'uso di metalloporfirine chirali. Sviluppo dei Mn(salen): preparazione dei leganti e condizioni di reazione. Risultati tipici e limitazioni. Aspetti meccanicistici della AE con Mn(salen). Modello di induzione asimmetrica. Esempi di applicazioni sintetiche.
    4. AE con diossirani chirali: preparazione del chetone di Shi e condizioni di reazione. Risultati tipici. Aspetti meccanicistici: ciclo catalitico, stati di transizione planare e spiro e modello di induzione asimmetrica. Cenni alla AE Julià-Colonna.
    5. Diidrossilazione asimmetrica (AD): aspetti generali della reazione di osmilazione e sviluppo della versione catalitica con derivati degli alcaloidi di Cinchona. Condizioni di reazione ottimizzate, risultati tipici e limitazioni. Aspetti meccanicistici: LAE, addizione [3+2] o [2+2]; cicli catalitici principale e secondario; modello mnemonico. Elaborazione sintetica degli 1,2-dioli
  • Idrogenazione asimmetrica (AH) di C=C e C=X. (3 h)
    1. AH di olefine polari: sviluppo storico della catalisi con Rh(I) e Ru(II) e relativi leganti al fosforo. Principali classi di substrati per la AH di olefine polari e risultati tipici. Meccanismo Halpern-Brown nell'idrogenazione di deidroamminoacidi. Aspetti sintetici della AH di alcheni polari.
    2. AH di C=O e C=N: aspetti generali. Classi di substrati carbonilici assoggettabili ad AH. Risoluzione cinetica dinamica di 3-chetoesteri 2-sostituiti. Applicazioni sintetiche della AH di C=O e C=N.
    3. Riduzione enantioselettiva di C=O con idruri: aspetti generali. Riduzione catalitica enantioselettiva con BH3: sviluppo storico ed ottimizzazione. Ciclo catalitico con ossazaborolidine e modello di induzione asimmetrica. Esempi di applicazione sintetica.
  • Metodi catalitici enantioselettivi di formazione di legami C-C. (4 h)
    1. Aspetti generali. Impiego di reagenti diorganozinco e possibili sistemi catalitici per l'addizione 1,2 a C=O. Meccanismo di reazione, effetti non lineari (NLE) e modello ‘effetto serbatoio’, nell'addizione di ZnR2 ad aldeidi con leganti chirali amminoalcolici. Chemo- e diastereoselettività della reazione e risultati tipici con composti alchil-, alchenil-, aril- ed alchinilzinco.
    2. Addizione 1,4 di ZnR2 a composti carbonilici a,b-insaturi con sistemi a base di Cu(I): leganti tipici. Ciclo catalitico, NLE e modello 'ML2' nella reazione che impiega leganti fosforammiditici chirali. Applicazioni sintetiche e processi tandem coinvolgenti enolati di zinco.
    3. Reazione di ZnR2 con epossidi allilici racemi e 'risoluzione cinetica parallela'.
    4. Cenni ai leganti bis-ossazolinici. Importanza dei composti ciclopropanici chirali. Preparazione di derivati ciclopropancarbossilici enantioarricchiti mediante reazione fra diazoacetati ed olefine.
  • Cenni al problema della 'omochiralità biologica'. (1 h)
    1. 'Rottura della simmetria' ed amplificazione.
    2. Modello di Franck per sistemi viventi e mutuo antagonismo.
    3. Il sistema di Soai: autocatalisi ed 'amplificazione della chiralità'; impiego di 'iniziatori' chirali; ‘sintesi asimmetrica assoluta' e sua possibile relazione con la fluttuazione statistica della composizione enantiomerica.
Syllabus
  • Introduction (1 h)
    1. Review of main concepts in stereochemistry. Motivation for the stereoselective synthesis of organic compounds. Chiral drugs and dimension of the market of stereotechnologies.
  • General considerations on stereoselectivity (1 h)
    1. Stereospecific and stereoselective reactions and relationship between them.
    2. Kinetic and thermodynamic control of stereoselective reactions. Racemization as the spontaneous process.
    3. Diastereomeric transition states, asymmetric induction and degree of stereoselectivity.
  • Mechanistic aspects of stereoselectivity (3 h)
    1. Control by frontier orbitals: SN2' and SE2' reactions of allylic substrates.
    2. Stereoselectivity due to the interaction of not-bound atoms and groups: Simple diastereoselectivity in the reaction of allylboranes with aldehydes and Zimmerman-Traxler transition state. Simple diastereoselectivity in the reaction of allylstannanes and ‘open’ transition states.
    3. 1,n-Induced diastereoselectivity: Definition and typical cases. Induced diastereoselectivity in the reaction of monocyclic and polycyclic substrates. Induced diastereoselectivity in the reaction of acyclic substrates. 1,2-Induction in the addition to carbonyl groups: Chelate-Cram and Felkin-Anh model. Anti-periplanar effect in the Felkin-Anh model.
    4. Kinetic quench and Curtin-Hammett kinetics.
    5. Conformational features of trans- and cis-substituted allylic derivatives; A1,3-strain. Models for the rationalization of 1,2-induced diastereoselectivity in the reaction of allylic substrates: Houk and Felkin trajectories.
    6. Active role of hydroxyl groups in the reaction of allylic alcohols.
  • Synthesis of enantiopure chiral compounds (EPC synthesis) (2 h)
    1. Examples of resolution, ex chiral pool synthesis and semi-synthesis. Concept of ‘asymmetric synthesis’
    2. Usage of ‘external’ chiral auxiliaries in asymmetric synthesis. Chiral allylboranes and boronates.
    3. Usage of ‘internal’ chiral auxiliaries in asymmetric synthesis. Evans’ oxazolidinones and other typical examples.
    4. ‘Asymmetric catalysis’: General principles and potential advantages in terms of atom-economy and reduction of the environmental impact.
  • Asymmetric oxidation of organic substrates (9 h)
    1. General considerations: Efficiency and ideal features.
    2. Asymmetric epoxidation (AE) of allylic alcohols: general aspects and development of conditions for the catalytic Sharpless AE. Typical results and limitations. Mechanistic aspects and ‘ligand acceleration effect’ (LAE). Mnemonic device and asymmetric induction model. AE of secondary allylic alcohols: substrate-induced stereoselectivity and ‘double asymmetric induction’ conditions. Matched/mismatched cases. Kinetic resolution. Desymmetrization by AE of meso secondary allylic alcohols. Synthetic elaboration of glycidols.
    3. AE of not-functionalized olefins: General aspects and limitations in the use of chiral metallo-porphyrins. Development of AE with Mn(salen): Preparation of ligands and reaction conditions. Typical results and limitations. Mechanistic aspects of AE with Mn(salen). Asymmetric induction model. Examples of synthetic applications.
    4. Organocatalitic AE with chiral dioxyranes: Preparation of Shi’ ketone and reaction conditions. Typical results. Mechanistic aspects: Catalytic cycle, planar vs. spiro transition states, and asymmetric induction model. Mention to Julià-Colonna AE.
    5. Asymmetric dihydroxylation (AD): General features of the ‘osmilation’ reaction and development of its catalytic version with ligands from Cinchona alkaloids. Optimized reaction conditions, typical results and limitations. Mechanistic aspects: LAE, [3+2] o [2+2] addition modes; main and secondary catalytic cycles; mnemonic device. Synthetic elaboration of 1,2-diols.
  • Asymmetric hydrogenation (AH) of C=C and C=X. (3 h)
    1. AH of polar olefins: Development of catalytic systems containing Rh(I) or Ru(II) and phosphorus chiral ligands. Main classes of polar olefins suitable for AH and typical results. Halpern-Brown mechanism in the AH of dehydro-aminoacids. Synthetic aspects of AH of polar olefins.
    2. AH of C=O e C=N: Main classes of substrates amenable to AH and typical results. ‘Dynamic kinetic resolution’ of 2-substituted-3-chetoesters. Synthetic applications of AH of C=O and C=N.
    3. Enantioselective reduction of C=O with hydrides: General aspects. Enantioselective catalytic reductions with BH3: Development and optimization. Catalytic cycle with oxazaborolidines and asymmetric induction model. Examples of synthetic application.
  • Catalytic methods for enantioselective C-C bond formation. (4 h)
    1. General aspects. Usage of diorganozinc reagents and possible catalytic systems for the 1,2-addition to C=O. Catalytic cycle, no-linear effects (NLE), and ‘reservoir effect’ model in the addition of ZnR2 to aldehydes with aminoalcohol chiral ligands. Chemo- and diastereoselectivity aspects and typical results in the reaction of alkyl-, alkenyl-, aryl-, and alkynylzinc reagents.
    2. 1,4-Addition of ZnR2 to a,b-unsaturated carbonyl substrates with Cu(I)-based catalytic systems: Typical ligands. Catalytic cyle, NLE, and 'ML2' model in the reaction promoted by complexes with chiral phosphoramidite ligands. Synthetic applications and tandem processes of zinc enolates.
    3. Reaction of ZnR2 with racemic allylic epoxides and ‘parallel kinetic resolution’.
    4. Short outline of the features of bis-oxazoline ligands. Importance of chiral cyclopropanes and preparation of enantioenriched cyclopropanecarboxylic acid derivatives by reaction between diazoacetates and olefins.
  • Short notes to the 'biologic homochirality' problem. (1 h)
    1. 'Symmetry breaking' and amplification.
    2. Franck’ model for living systems and reciprocal mutual antagonism.
    3. The Soai’ system: Autocatalysis and chirality amplification; use of chiral initiators; ‘absolute asymmetric synthesis’ and its possible relationship with statistic fluctuations in the enantiomer composition.
Bibliografia e materiale didattico
  1. a) I. Ojima (Ed.) «Catalytic Asymmetric Synthesis», 2nd ed, Wiley-VCH (2000)
  2. b) E. Jacobsen et al. (Ed.) «Comprehensive Asymmetric Catalysis», Springer (2004)
  3. c) AA.VV. « Houben-Weyl Stereoselective Synthesis », Voll. 1 e 8, Thieme
  4. d) P. I. Dalko (Ed.) «Comprehensive Enantioselective Organocatalysis», Wiley-VCH (2013)
  5. e) Dispense del corso e copia presentazioni
Bibliography
  1. a) I. Ojima (Ed.) «Catalytic Asymmetric Synthesis», 2nd ed, Wiley-VCH (2000)
  2. b) E. Jacobsen et al. (Ed.) «Comprehensive Asymmetric Catalysis», Springer (2004)
  3. c) AA.VV. « Houben-Weyl Stereoselective Synthesis », Voll. 1 e 8, Thieme
  4. d) P. I. Dalko (Ed.) «Comprehensive Enantioselective Organocatalysis», Wiley-VCH (2013)
  5. e) Lecture notes and copies of projected slides
Indicazioni per non frequentanti

Nessuna

 
Non-attending students info

None
Modalità d'esame
  • L'esame consiste nella discussione di un problema di sintesi stereoselettiva. Tale colloquio, che ha luogo fra il candidato ed i due membri della commissione con l’ausilio della lavagna, ha una durata media di circa 45 min.
  • La prova è superata se il candidato mostra un’adeguata conoscenza dei concetti fondamentali e dei principali protocolli sintetici stereoselettivi esposti nel corso e la capacità di applicarli per la risoluzione del problema proposto.
  • Ai fini della valutazione complessiva, risulteranno inoltre importanti:
    1. l’assenza di lacune significative su argomenti fondamentali in Chimica Organica;
    2. la capacità di esprimersi utilizzando la terminologia corretta;
    3. la capacità di riconoscere, anche nel caso di esempi non discussi a lezione, situazioni e fenomeni tipici della sintesi asimmetrica (es. possibilità di risoluzione cinetica, ‘doppia induzione’, ecc.);
    4. la dimostrazione di un’adeguata conoscenza delle condizioni tipiche e delle eventuali limitazioni dei protocolli sintetici discussi.
Assessment methods
  • The final exam consists in the discussion of a stereoselective synthesis problem. On the average, the colloquium -which takes place between the candidate and the two exam commission members with the aid of the blackboard- lasts 45 min.
  • The exam is passed if the candidate can demonstrate adequate awareness of the fundamental concepts and most important stereoselective synthetic protocols discussed in the course, and the skill to make use of them for solving the assigned problem.
  • Issues relevant for the final mark are also:
    1. the lack of severe gaps for what it concerns basic topics in Organic Chemistry;
    2. the ability to carry on the discussion by making use of the correct terminology;
    3. the capacity to recognize, even in the case of transformations not discussed during the classes, situations and phenomena typically encountered in asymmetric syntheses (e.g. possibility of kinetic resolution, ‘double induction’, etc.).
Updated: 21/07/2021 10:33