Il corso fornisce allo studente conoscenze di base per la comprensione delle cause e dei meccanismi che sono alla base dei processi patologici e delle difese immunitarie. L’adeguata preparazione dello studente su questi aspetti costituisce il prerequisito per un corretto approccio clinico, in quanto fornisce gli aspetti generali e fondamentali dei seguenti argomenti: caratteristiche fisiche, chimiche e biologiche degli agenti patogeni e relative modalità di interazione con la materia vivente; alterazioni genetiche e meccanismi responsabili delle relative patologie; modificazioni morfo-funzionali prodotte su cellule, tessuti ed organi; organi e cellule del sistema immunitario; fasi, meccanismi ed effetti della risposta immunitaria; risposte omeostatiche innescate dalle lesioni; effetti locali e sistemici delle lesioni; evoluzione ed esiti di esse; meccanismi riparativi e rigenerativi, esaminati a livello molecolare, cellulare e tissutale.
The student who successfully completes the course will be able to demonstrate a solid knowledge of fundamental pathological processes obtained through the study of the causes of diseases, their pathological effects and the molecular mechanisms by which these effects are produced. He or she will acquire advanced knowledge of the body's defensive and adaptive mechanisms aimed at restoring physiological homeostasis at the levels of cells, tissues, organs and systems. In particular, he or she will be deeply aware of the basic mechanisms of immunological response and discuss with ease about their intervention in pathological situations.
During the oral exam, the student will be assessed on his/her demonstrated ability to discuss the main course contents using the appropriate terminology.
Methods:
Further information:
Final oral exam 100%
Lezioni frontali con ausilio di slides fornite, a discrezione del docente, ad un rappresentante degli studenti alla fine della lezione.
Interazione studente-docente: ricevimento su appuntamento tramite posta elettronica.
Delivery: face to face
Learning activities:
Attendance: Mandatory
Teaching methods:
Eziologia generale
Immunologia
Patologia generale
PROGRAMMA DETTAGLIATO DEL CORSO INTEGRATO DI PATOLOGIA GENERALE I
Introduzione
Concetti di salute, stato e processo patologico, malattia, eziologia, patogenesi, evoluzione, decorso, complicazioni, esiti. Cenni storici: R. Virchow, C. Bernard e il metodo sperimentale in medicina; I. Metchnikoff e la nascita dell’immunologia. Ambiti di studio della Patologia e Fisiopatologia generale.
EZIOLOGIA GENERALE
Eziologia intrinseca: Patologia genetica
Patologie originate da anomalie morfologiche e numeriche degli autosomi e degli eterocromosomi. Mutazioni puntiformi, cromosomiche, genomiche. Modalità di trasmissione delle malattie ereditarie. Concetti di malattia molecolare e malattia da gene singolo. Errori congeniti del metabolismo (malattie genetiche da difetto enzimatico o malattie lisosomiali). Principali esempi di malattie ereditarie: gangliosidosi e cerebrosidosi, mucopolisaccaridosi, glicogenosi, emoglobinopatie, emofilie, ipercolesterolemie familiari. Basi razionali della diagnosi prenatale delle malattie ereditarie. Malattie multifattoriali ed ereditarietà poligenica. Associazioni tra malattie e fenotipi HLA.
Eziologia estrinseca
Cause fisiche di malattia (traumi meccanici; alte e basse temperature; alte e basse pressioni; radiazioni eccitanti e ionizzanti, elettromagnetiche e corpuscolate; correnti elettriche). Cause chimiche (danno chimico generico e specifico; veleni; esotossine ed endotossine batteriche, aflatossine; tossicità acuta, cronica e cumulativa). La biotrasformazione degli xenobiotici: fasi, prodotti e attività enzimatiche coinvolte. La Sintesi letale (bioattivazione): composti di I, II e III tipo. L’alimentazione come causa di malattia (principali esempi di sindromi carenziali).
Patologia ambientale
Natura chimico-fisica degli agenti inquinanti. Metalli pesanti (piombo, mercurio, cromo ecc.): impieghi industriali e principali effetti patologici. Gli inquinanti atmosferici. Asbesto. Principali inquinanti delle acque di superficie e di falda. Eutrofizzazione delle acque. Inquinanti di origine agricola: principali esempi. Inquinanti degli ambienti chiusi. Principali tossici e cancerogeni professionali. “Endocrine Disruptor Chemicals” (EDC): caratteristiche dei principali composti, origine nell’ambiente ed effetti patologici.
MALFORMAZIONI CONGENITE
Embriopatie e fetopatie: agenti causali responsabili, periodi si sensibilità durante la vita intrauterina. Nomenclatura dei principali quadri malformativi dello scheletro e di altri apparati.
MECCANISMI DEL DANNO E DELLA MORTE CELLULARE
Risposte adattative delle cellule agli stimoli lesivi a livello molecolare e subcellulare. Danno cellulare subletale e letale. Elementi di patologia ultrastrutturale. Degenerazioni cellulari: rigonfiamento torbido e degenerazione idropica; degenerazione vacuolare; accumuli intracellulari; steatosi. Meccanismi molecolari del danno cellulare: deplezione delle riserve energetiche, flussi e compartimentazione del calcio ionico. Fonti endogene ed esogene di radicali liberi. Specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dell’azoto (RNS). Lo stress ossidativo e le principali difese cellulari nei suoi confronti. Meccanismi della necrosi ischemica. Diversi aspetti istologici della necrosi: coagulativa, colliquativa, caseosa, gommosa, fibrinoide. Gangrene: secca, umida, gassosa. L’apoptosi: aspetti morfologici, biochimici e molecolari; elementi distintivi rispetto alla morte cellulare per necrosi. Altre modalità di morte cellulare.
DEGENERAZIONI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE
Fibrosi e sclerosi; degenerazione ialina; degenerazione fibrinoide; degenerazione mucosa. L’amiloidosi. Pigmentazioni e calcificazioni patologiche.
IMMUNOLOGIA
Concetti di base
Caratteristiche generali dell’immunità innata e dell’immunità adattativa. Interazione tra la risposta innata e adattativa.
I componenti del sistema immunitario
Cellule, tessuti e organi del sistema immunitario. Linfociti B e linfociti T. Monociti-macrofagi e granulociti. Le cellule dendritiche. Anatomia e funzioni dei tessuti linfoidi. Midollo emopoietico, timo, milza, linfonodi, sistema immunitario associato alle mucose e sistema immunitario cutaneo. La ricircolazione dei linfociti e l’homing linfocitario.
Antigeni
Antigeni e immunogeni: criteri di classificazione e proprietà generali. Determinanti antigenici. Apteni, adiuvanti, superantigeni e attivatori policlonali.
La risposta immunitaria naturale
Come l’immunità innata riconosce i patogeni ed il self danneggiato. Recettori e cellule dell’immunità innata. Ruolo dell’immunità innata nell’attivazione dell’immunità adattativa. Il sistema del complemento: vie di attivazione, regolazione dell’attivazione. Funzioni del complemento. Recettori per le proteine del complemento. Cellule linfoidi innate, linfociti T gamma/delta e cellule NKT.
Anticorpi
Struttura molecolare degli anticorpi. Caratteristiche strutturali delle regioni variabili e ruolo nel legame con l’antigene. Cross-reattività. Caratteristiche strutturali delle regioni costanti. Recettori Fc. Antisieri e anticorpi monoclonali. Le interazioni antigene-anticorpo in vivo e in vitro: tipologia dei legami, concetti di affinità, avidità e titolo anticorpale. Cenni su tecniche immunologiche di laboratorio che si basano sullutilizzo di anticorpi: le reazioni di precipitazione e di agglutinazione; saggio radioimmunologico (RIA) e immunoenzimatico (ELISA), "immunoblotting". Citometria a flusso. Immunoistochimica e immuno-fluorescenza.
Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC & HLA)
Geni e prodotti MHC: struttura e funzione delle molecole di classe I e di classe II; caratteristiche dell’interazione peptide-MHC e basi strutturali del legame dei peptidi alle molecole MHC. Espressione delle molecole MHC. Organizzazione genomica delle molecole MHC. Fisiologia dell’MHC.
Processazione e presentazione dell’antigene
Generazione e caratteristiche dei ligandi dei linfociti T. Cellule che presentano l’antigene. Biologia della pro cessazione dell’antigene: processazione degli antigeni esogeni ed endogeni. La cross-presentazione. Significato fisiologico della presentazione dell’antigene in associazione all’MHC. Altri metodi di presentazione dell’antigene. Maturazione dei linfociti, riarrangiamento ed espressione dei geni del recettore per l’antigene nei linfociti B e T. Ricombinazione V(D)J. Diversificazione dei linfociti T e B. Stadi dello sviluppo dei linfociti B. Stadi dello sviluppo dei linfociti T
Recettore per l'antigene dei linfociti T (TCR)
Struttura del complesso recettoriale dei linfociti T; CD3 e proteine zeta. Corecettori CD4 e CD8. Interazione antigene-TCR.
Attivazione dei linfociti T
Attivazione dei linfociti T CD4+. Attivazione dei linfociti T CD8+. Ruolo dei corecettori CD4 e CD8 nell’attivazione dei linfociti T. Ruolo delle molecole costimolatrici nell’attivazione dei linfociti T. Attenuazione della risposta T. Differenziamento delle cellule Th (Th1, Th2 e Th17). Differenziamento delle cellule T citotossiche. Le cellule T di memoria. Attivazione e funzioni effettrici delle cellule T di memoria
Meccanismi effettori dell’immunità cellulo-mediata
Tipi di reazioni immunitarie cellulo-mediate. Funzioni effettrici dei linfociti T CD4+. Funzioni effettrici dei linfociti T citotossici CD8+ (CTL). Riconoscimento dell’antigene e attivazione dei CTL. Citotosicità mediata dai CTL. Meccanismi di distruzione di una cellula bersaglio. Attivazione di macrofagi e leucociti da parte dei linfociti T.
Attivazione dei linfociti B e produzione di anticorpi
Struttura del recettore per l’antigene del linfocita B. Riconoscimento dell’antigene. Attivazione dei linfociti B da parte di immunogeni T-dipendenti. Interazioni cellulari durante l’attivazione delle celluleB. Processi del centro germinativo (mutazioni somatiche, maturazione dell’affinità e scambio di classe) e ruolo delle cellule dendritiche follicolari (FDC) e dei linfociti T helper follicolari. Differenziamento dei linfociti B in plasmacellule. Differenziamento delle cellule B in cellule di memoria. La risposta primaria e secondaria. Risposte anticorpali ad antigeni T indipendenti. Regolazione delle risposte immunitarie umorali.
Meccanismi effettori dell’immunità umorale
Funzioni effettrici degli anticorpi: neutralizzazione, opsonizzazione, attivazione classica del complemento. Reazione di citotossicità mediata da anticorpi (ADCC). Gli isotipi di immunoglobuline e correlazione con le funzioni effettrici. Immunità neonatale
Citochine
Caratteristiche generali delle citochine. Citochine che regolano l’immunità innata. Citochine che regolano l’immunità adattativa. Recettori delle citochine e trasduzione del segnale
PROCESSI INFIAMMATORI
I segni cardinali. Aspetti vascolari ed emodinamici: modificazioni del calibro e della permeabilità vasale, attivazione delle cellule endoteliali. Basi molecolari della marginazione, adesione e diapedesi leucocitaria. Principali classi di molecole di adesione. Chemiotassi, chemochine ed altri fattori chemiotattici. Il processo di essudazione e la sua patogenesi. Tipologie degli essudati (sieroso, fibrinoso, mucoso, emorragico). Formazione ed evoluzione degli ascessi. Fagociti, fagocitosi ed opsonizzazione: ruolo delle ROS e RNS. Mediatori del processo infiammatorio: ad origine cellulare, ad origine plasmatica. Effetti sistemici dell’infiammazione. Le proteine di fase acuta. Infiammazioni croniche specifiche ed aspecifiche. Infiammazioni croniche granulomatose: esempi più comuni.
Processi riparativi e di guarigione
Interazioni cellula-matrice extracellulare. Fasi del processo di riparazione dei tessuti danneggiati: angiogenesi, proliferazione dei fibroblasti, deposizione di matrice, rimodellamento. Guarigione delle ferite, per prima e per seconda intenzione. Fattori locali e generali capaci di influire sulla guarigione delle ferite. Aspetti patologici della guarigione delle ferite. Rigenerazione.
The course provides a comprehensive approach to cellular and molecular immunology as well as to the basic mechanisms of disease. Main issues of the course: The causes of disease. Cellular responses to stress and toxic insults: adaptation, injury and death, apoptosis, autophagy. Acute and chronic inflammation. Tissue renewal, regeneration and repair. Genetic pathology. Environmental pathology. Properties of immune responses; innate immunity; cells and tissues of the adaptive immune system; antigens and antibodies; the major histocompatibility complex; antigen processing and presentation; T lymphocyte receptors and accessory molecules; maturation, activation and regulation of T and B lymphocytes; antibody production and properties; Activation and function of complement; immunological tolerance; cytokines; effector mechanisms of humoral and cell-mediated immunity.
Testi consigliati
Cotran RS, Kumar V, Robbins SL: “Le basi patologiche delle malattie”, Piccin.
Pontieri G: “Patologia e fisiopatologia generale”, Piccin.
Pompella A: “L’ambiente e la salute”, Ed. ETS Pisa.
Abbas, Lichtman, Pillai: “Immunologia cellulare e molecolare”, 8.a Edizione, Edra Masson, 2015.
Kenneth Murphy: “Immunobiologia di Janeway”, 8.a edizione. Piccin, 2014
Testi di consultazione
Moncharmont B (a cura di): “Patologia generale”, Idelson-Gnocchi, Napoli.
Mange EJ, Mange AP: “Basic human genetics”, Sinauer Associates Inc.
Majno G, Ioris I. “Cellule, tessuti e malattia”. CEA, Milano.
LaDou J: “Occupational and environmental medicine”, Appleton & Lange.
Abbas, Lichtman: “Le basi dell’immunologia”, Piccin 2013.
Tak WM, Saunders M: "Fondamenti di immunologia", Zanichelli 2013.
Required reading: - Robbins e Cotran - Le basi patologiche delle malattie - I Volume (Patologia Generale)- VIII Ed., Elsevier, 2011. - A. K. Abbas, A. H. Lichtman, S. Pillai. Immunologia cellulare e molecolare. VII ed., Elsevier, 2012 Recommended reading includes the following works: - B. Moncharmont e Autori vari. Patologia generale. Casa editrice Idelson-Gnocchi, 2012 - G. Majno, I. Joris. Cellule, tessuti e malattia. Casa Editrice Ambrosiana, 2009 - T.W. Mak, M. Saunders. Fondamenti di Immunologia. I ed., Zanichelli, 2012 Supplementary reading (mostly recent reviews on specific topics) will be suggested during the course
Al termine del corso c’è un esame finale orale riguardante gli argomenti svolti.