Lezioni frontali con ausilio di slides fornite, a discrezione del docente, ad un rappresentante degli studenti  alla fine della lezione. 

Interazione studente-docente: ricevimento su appuntamento tramite posta elettronica.

Eziologia generale

• Mutazioni e malattie ereditarie.
• Malattie congenite non ereditarie: embriopatie, fetopatie.
• Agenti patogeni di natura fisica: temperatura, elettricità, pressione.
• Carenze nutrizionali come causa di malattia.
• Agenti patogeni di natura chimica.
• Biotrasformazione, detossificazione e bioattivazione degli xenobiotici.
• Patologia ambientale: origine ed azione patogena dei principali agenti inquinanti.

                        Immunologia

• Caratteristiche generali del sistema immunitario.
• L’immunità naturale.
• Il sistema del complemento
• Le immunoglobuline e la reazione antigene anticorpo.
• Riarrangiamento ed espressione dei geni del recettore per l’antigene.
• Ontogenesi dei linfociti B.
• Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).
• Il recettore dei linfociti T (TCR) ed ontogenesi dei linfociti T.
• Processazione e presentazione dell’antigene.
• Le citochine ed i loro recettori.
• Attivazione dei linfociti B e produzione di anticorpi
• Risposta immunitaria umorale.
• Risposta immunitaria cellulo-mediata.
• Tolleranza immunologica e autoimmunità
• Malattie da ipersensibilità
• Immunologia dei trapianti
• Immunità e tumori
• Immunodeficienze congenite e acquisite

                        Patologia generale

• Meccanismi del danno cellulare.
• Effetti patologici dei radicali liberi: stress ossidativo.
• Morte cellulare: necrosi, apoptosi, altre modalità.
• Caratteristiche isto- e citologiche del danno cellulare.
• Fenomeni vascolari dell'infiammazione acuta.
• Cellule e mediatori chimici dell'infiammazioone acuta.
• Adesione, chemiotassi e fagocitosi.
• Tipologie degli essudati.
• Riparazione delle ferite e formazione delle cicatrici.
• Cause di cronicizzazione dei processi infiammatori.
• Infiammazioni croniche aspecifiche e granulomatose.
• Caratteristiche istopatologiche dei processi infiammatori.

PROGRAMMA DETTAGLIATO DEL CORSO INTEGRATO DI PATOLOGIA GENERALE I

Introduzione

Concetti di salute, stato e processo patologico, malattia, eziologia, patogenesi, evoluzione, decorso, complicazioni, esiti. Cenni storici: R. Virchow, C. Bernard e il metodo sperimentale in medicina; I. Metchnikoff e la nascita dell’immunologia. Ambiti di studio della Patologia e Fisiopatologia generale.

 EZIOLOGIA GENERALE

Eziologia intrinseca: Patologia genetica

Patologie originate da anomalie morfologiche e numeriche degli autosomi e degli eterocromosomi. Mutazioni puntiformi, cromosomiche, genomiche. Modalità di trasmissione delle malattie ereditarie. Concetti di malattia molecolare e malattia da gene singolo. Errori congeniti del metabolismo (malattie genetiche da difetto enzimatico o malattie lisosomiali). Principali esempi di malattie ereditarie: gangliosidosi e cerebrosidosi, mucopolisaccaridosi, glicogenosi, emoglobinopatie, emofilie, ipercolesterolemie familiari. Basi razionali della diagnosi prenatale delle malattie ereditarie. Malattie multifattoriali ed ereditarietà poligenica. Associazioni tra malattie e fenotipi HLA.

Eziologia estrinseca

Cause fisiche di malattia (traumi meccanici; alte e basse temperature; alte e basse pressioni; radiazioni eccitanti e ionizzanti, elettromagnetiche e corpuscolate; correnti elettriche). Cause chimiche (danno chimico generico e specifico; veleni; esotossine ed endotossine batteriche, aflatossine; tossicità acuta, cronica e cumulativa). La biotrasformazione degli xenobiotici: fasi, prodotti e attività enzimatiche coinvolte. La Sintesi letale (bioattivazione): composti di I, II e III tipo. L’alimentazione come causa di malattia (principali esempi di sindromi carenziali).

Patologia ambientale

Natura chimico-fisica degli agenti inquinanti. Metalli pesanti (piombo, mercurio, cromo ecc.): impieghi industriali e principali effetti patologici. Gli inquinanti atmosferici. Asbesto. Principali inquinanti delle acque di superficie e di falda. Eutrofizzazione delle acque. Inquinanti di origine agricola: principali esempi. Inquinanti degli ambienti chiusi. Principali tossici e cancerogeni professionali. “Endocrine Disruptor Chemicals” (EDC): caratteristiche dei principali composti, origine nell’ambiente ed effetti patologici. 

 MALFORMAZIONI CONGENITE

Embriopatie e fetopatie: agenti causali responsabili, periodi si sensibilità durante la vita intrauterina. Nomenclatura dei principali quadri malformativi dello scheletro e di altri apparati.

MECCANISMI DEL DANNO E DELLA MORTE CELLULARE

Risposte adattative delle cellule agli stimoli lesivi a livello molecolare e subcellulare. Danno cellulare subletale e letale. Elementi di patologia ultrastrutturale. Degenerazioni cellulari: rigonfiamento torbido e degenerazione idropica; degenerazione vacuolare; accumuli intracellulari; steatosi. Meccanismi molecolari del danno cellulare: deplezione delle riserve energetiche, flussi e compartimentazione del calcio ionico. Fonti endogene ed esogene di radicali liberi. Specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dell’azoto (RNS). Lo stress ossidativo e le principali difese cellulari nei suoi confronti. Meccanismi della necrosi ischemica. Diversi aspetti istologici della necrosi: coagulativa, colliquativa, caseosa, gommosa, fibrinoide. Gangrene: secca, umida, gassosa. L’apoptosi: aspetti morfologici, biochimici e molecolari; elementi distintivi rispetto alla morte cellulare per necrosi. Altre modalità di morte cellulare.

DEGENERAZIONI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE

Fibrosi e sclerosi; degenerazione ialina; degenerazione fibrinoide; degenerazione mucosa. L’amiloidosi. Pigmentazioni e calcificazioni patologiche. 

IMMUNOLOGIA

Concetti di base

Caratteristiche generali dell’immunità innata e dell’immunità adattativa. Interazione tra la risposta innata e adattativa.

I componenti del sistema immunitario

Cellule, tessuti e organi del sistema immunitario. Linfociti B e linfociti T. Monociti-macrofagi e granulociti. Le cellule dendritiche.

Caratteristiche generali delle citochine. Citochine che regolano l’immunità innata. Citochine che regolano l’immunità adattativa. Recettori delle citochine e trasduzione del segnale.

Anatomia e funzioni dei tessuti linfoidi. Midollo emopoietico, timo, milza, linfonodi, sistema immunitario associato alle mucose e sistema immunitario cutaneo. La ricircolazione dei linfociti e l’homing linfocitario.

Antigeni

Antigeni e immunogeni: criteri di classificazione e proprietà generali. Determinanti antigenici. Apteni, adiuvanti, superantigeni e attivatori policlonali.

La risposta immunitaria naturale

Come l’immunità innata riconosce i patogeni ed il self danneggiato. Recettori e cellule dell’immunità innata. Ruolo dell’immunità innata nell’attivazione dell’immunità adattativa. Il sistema del complemento: vie di attivazione, regolazione dell’attivazione. Funzioni del complemento. Recettori per le proteine del complemento. Cellule linfoidi innate, linfociti T gamma/delta e cellule NKT.

 Anticorpi

Struttura molecolare degli anticorpi.  Caratteristiche strutturali delle regioni variabili e ruolo nel legame con l’antigene. Cross-reattività. Caratteristiche strutturali delle regioni costanti. Recettori Fc.  Antisieri e anticorpi monoclonali. Le interazioni antigene-anticorpo in vivo e in vitro: tipologia dei legami, concetti di affinità, avidità e titolo anticorpale. Cenni su tecniche immunologiche di laboratorio che si basano sullutilizzo di anticorpi: le reazioni di precipitazione e di agglutinazione; saggio radioimmunologico (RIA) e immunoenzimatico (ELISA), "immunoblotting". Citometria a flusso. Immunoistochimica e immuno-fluorescenza.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC & HLA)

Geni e prodotti MHC: struttura e funzione delle molecole di classe I e di classe II; caratteristiche dell’interazione peptide-MHC e basi strutturali del legame dei peptidi alle molecole MHC. Espressione delle molecole MHC. Organizzazione genomica delle molecole MHC.  Fisiologia dell’MHC.

Processazione e presentazione dell’antigene

Generazione e caratteristiche dei ligandi dei linfociti T. Cellule che presentano l’antigene. Biologia della processazione dell’antigene: processazione degli antigeni esogeni ed endogeni. La cross-presentazione. Significato fisiologico della presentazione dell’antigene in associazione all’MHC. Altri metodi di presentazione dell’antigene. Maturazione dei linfociti, riarrangiamento ed espressione dei geni del recettore per l’antigene nei linfociti B e T. Ricombinazione V(D)J. Diversificazione dei linfociti T e B. Stadi dello sviluppo dei linfociti B. Stadi dello sviluppo dei linfociti T

Recettore per l'antigene dei linfociti T (TCR)

Struttura del complesso recettoriale dei linfociti T; CD3 e proteine zeta. Corecettori CD4 e CD8. Interazione antigene-TCR. 

Recettore per l'antigene dei linfociti B (BCR): struttura

Attivazione dei linfociti T

Attivazione dei linfociti T CD4+. Attivazione dei linfociti T CD8+. Ruolo dei corecettori CD4 e CD8 nell’attivazione dei linfociti T. Ruolo delle molecole costimolatrici nell’attivazione dei linfociti T. Attenuazione della risposta T. Differenziamento delle cellule Th (Th1, Th2 e Th17). Differenziamento delle cellule T citotossiche. Le cellule T di memoria.  Attivazione e funzioni effettrici delle cellule T di memoria

Meccanismi effettori dell’immunità cellulo-mediata

Tipi di reazioni immunitarie cellulo-mediate. Funzioni effettrici dei linfociti T CD4+. Funzioni effettrici dei linfociti T citotossici CD8+ (CTL).  Riconoscimento dell’antigene e attivazione dei CTL. Citotosicità mediata dai CTL. Meccanismi di distruzione di una cellula bersaglio. Attivazione di macrofagi e leucociti da parte dei linfociti T.

Attivazione dei linfociti B e produzione di anticorpi

Struttura del recettore per l’antigene del linfocita B. Riconoscimento dell’antigene. Attivazione dei linfociti B da parte di immunogeni T-dipendenti. Interazioni cellulari durante l’attivazione delle celluleB. Ruolo delle molecole costimolatorie. Processi del centro germinativo (mutazioni somatiche, maturazione dell’affinità e scambio di classe) e ruolo delle cellule dendritiche follicolari (FDC) e dei linfociti T helper follicolari. Differenziamento dei linfociti B in plasmacellule. Differenziamento delle cellule B in cellule di memoria. La risposta primaria e secondaria. Risposte anticorpali ad antigeni T indipendenti. Regolazione delle risposte immunitarie umorali.

Meccanismi effettori dell’immunità umorale

Funzioni effettrici degli anticorpi: neutralizzazione, opsonizzazione, attivazione classica del complemento. Reazione di citotossicità mediata da anticorpi (ADCC). Gli isotipi di immunoglobuline e correlazione con le funzioni effettrici. Immunità neonatale

Tolleranza immunologica

Il mantenimento della tolleranza al self: caratteristiche generali e meccanismi della tolleranza immunologica. Tolleranza centrale e periferica dei linfociti T. Le cellule T regolatorie. Tolleranza centrale e periferica dei linfociti B. Tolleranza verso gli antigeni proteici non self.

Autoimmunità

 La rottura della tolleranza al self: meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni. Le basi genetiche dell’autoimmunità. I fattori ambientali nello sviluppo di autoimmunità: ruolo dell’infiammazione, delle infezioni, di farmaci e agenti chimici. I fattori ormonali Malattie autoimmuni sistemiche o organo specifiche. Malattie autoimmuni associate al sistema immunitario umorale e malattie autoimmuni mediate da linfociti T.

Immunologia dei trapianti.

Risposta immunitaria al trapianto allogenico. Riconoscimento diretto e indiretto degli alloantigeni. Attivazione dei linfociti alloreattivi. Meccanismi effettori del rigetto dell’allotrapianto: rigetto iperacuto, rigetto acuto, rigetto cronico e vascolopatia del trapianto. Trasfusione di sangue e antigeni dei gruppi sanguigni AB0 ed Rh. Trapianto di midollo osseo e malattia da reazione del trapianto verso l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD).

Immunità verso i tumori.

Caratteristiche generali dell’immunità verso i tumori: cenni storici sull’immunologia dei tumori. Identificazione e classificazione degli antigeni tumorali. Risposte immunitarie ai tumori: ruolo dell’immunità innata e dell’immunità adattativa. Teoria della sorveglianza immunologica. Ruolo del sistema immunitario nella progressione tumorale: infiammazione cronica e “bilancia macrofagica”. Elusione delle risposte immunitarie da parte dei tumori. Cenni di immunoterapia dei tumori.

Ipersensibilità.

Classificazione e meccanismi molecolari delle reazioni di ipersensibilità: malattie causate da anticorpi, malattie da immunocomplessi, malattie causate da linfociti T.

Ipersensibilità immediata, o di tipo I. Natura degli allergeni. Meccanismi coinvolti nella ipersensibilità di I tipo: attivazione dei linfociti Th2, dei linfociti B e produzione di IgE. Ruolo di mastociti, basofili ed eosinofili nell’ipersensibilità immediata: effetti biologici dei mediatori da essi rilasciati. Reazioni immediate e di fase tardiva. Fattori che predispongono allo sviluppo delle allergie: fattori genetici, ambientali ed eventi scatenanti. Patologie a base allergica nell’uomo. Cenni di immunoterapia delle malattie allergiche.

Ipersensibilità di tipo II. Meccanismi cellulari di danni provocati da anticorpi. Malattie causate da anticorpi contro antigeni espressi da cellule e tessuti: reazioni alle trasfusioni, anemia emolitica del neonato, anemia da farmaci.

Ipersendibilità di tipo III. Malattie causate da immunocomplessi: meccanismi alla base dell’ipersensibilità di III tipo ed esempi di reazioni. Reazioni localizzate (reazione di Arthus) e sistemiche (malattia da siero).

Ipersensibilità di tipo IV. Fase di sensibilizzazione. Attivazione dei macrofagi. Danno tissutale causato da linfociti Th1. Citochine proinfiammatorie. Ipersensibilità ritardata e ipersensibilità da contatto; malattie causate da linfociti T citotossici.

Le malattie da Immunodeficienza.

Immuno-deficienze congenite o primarie. Deficit dell’immunità innata: deficit dell’attività microbicida dei fagociti (malattia granulomatosa cronica, LAD). Deficit dell’immunità adattativa. Immunodeficienze combinate gravi (SCID), sindrome di DiGeorge. Deficit anticorpali: difetti di maturazione e attivazione dei linfociti B (agammaglobulinemia di Bruton, deficit selettivi di isotipi immunoglobulinici, sindrome iper- IgM). Deficit di attivazione e funzionalità dei linfociti T: deficit dell’espressione degli MHC (sindrome del linfocita nudo); deficit della trasduzione del segnale nei linfociti T; sindrome linfoproliferativa legata a X, deficit dell’attivazione dei CTL e delle cellule NK. Difetti dei componenti del complemento e delle proteine regolatorie.

Immunodeficienze acquisite o secondarie. Cause e meccanismi patogenetici. Virus dell’immuno-deficienza umana (HIV) e sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

PROCESSI INFIAMMATORI

I segni cardinali. Aspetti vascolari ed emodinamici: modificazioni del calibro e della permeabilità vasale, attivazione delle cellule endoteliali. Basi molecolari della marginazione, adesione e diapedesi leucocitaria. Principali classi di molecole di adesione. Chemiotassi, chemochine ed altri fattori chemiotattici. Il processo di essudazione e la sua patogenesi. Tipologie degli essudati (sieroso, fibrinoso, mucoso, emorragico). Formazione ed evoluzione degli ascessi. Fagociti, fagocitosi ed opsonizzazione: ruolo delle ROS e RNS. Mediatori del processo infiammatorio: ad origine cellulare, ad origine plasmatica. Effetti sistemici dell’infiammazione. Le proteine di fase acuta. Infiammazioni croniche specifiche ed aspecifiche. Infiammazioni croniche granulomatose: esempi più comuni. 

Processi riparativi e di guarigione

Interazioni cellula-matrice extracellulare. Fasi del processo di riparazione dei tessuti danneggiati: angiogenesi, proliferazione dei fibroblasti, deposizione di matrice, rimodellamento. Guarigione delle ferite, per prima e per seconda intenzione. Fattori locali e generali capaci di influire sulla guarigione delle ferite. Aspetti patologici della guarigione delle ferite. Rigenerazione.

Testi consigliati

Cotran RS, Kumar V, Robbins SL: “Le basi patologiche delle malattie”, Piccin.

Pontieri G: “Patologia e fisiopatologia generale”, Piccin.

Pompella A: “L’ambiente e la salute”, Ed. ETS Pisa.

Abbas, Lichtman, Pillai: “Immunologia cellulare e molecolare”, 8.a Edizione, Edra Masson, 2015.

Kenneth Murphy: “Immunobiologia di Janeway”, 8.a edizione. Piccin, 2014

Testi di consultazione

Moncharmont B (a cura di): “Patologia generale”, Idelson-Gnocchi, Napoli.

Mange EJ, Mange AP: “Basic human genetics”, Sinauer Associates Inc.

Majno G, Ioris I. “Cellule, tessuti e malattia”. CEA, Milano.

LaDou J: “Occupational and environmental medicine”, Appleton & Lange.

Abbas, Lichtman: “Le basi dell’immunologia”, Piccin 2017.

Tak WM, Saunders M: "Fondamenti di immunologia", Zanichelli 2013.

Al termine del corso c’è un esame finale orale riguardante gli argomenti svolti.

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