• Aver frequentato un corso base sui polimeri (consigliato).
• Questo corso fornisce le basi della biologia necessarie per comprendere i concetti dei biomateriali; può essere seguito da studenti con background non biologico.

• Se non fatto prima, frequentare un corso base sui polimeri nello stesso semestre di Biomateriali (consigliato).
• Questo corso fornisce le basi della biologia necessarie per comprendere i concetti dei biomateriali; può essere seguito da studenti con background non biologico.

Questo corso abilita ai corsi di:

• Materiali per applicazioni speciali (2° anno), (consigliato)
• Produzione di nanocompositi per applicazioni biomediche (2° anno), (suggerito)
• Interazioni tra biofluidi e materiali (2° anno), (suggerito).

Le diapositive vengono fornite in anticipo ad ogni lezione.

Insegnamento interattivo, comprese discussioni in classe.

1. Introduzione al Corso: Definizioni di biomateriali e Biocompatibilità; Prospettiva storica dei biomateriali (generazioni di biomateriali); Multidisciplinarietà.
2. Biocompatibilità: Fattori che influenzano la biocompatibilità (tossicità, agenti patogeni, meccanica; interazione cellula-biomateriale); cellule; Cellule del sangue; Infiammazione (acuta e cronica); Reazione da corpo estraneo; Incapsulamento fibrotico. Il sistema immunitario; Immunità innata e immunità adattativa; Immunità cellulo-mediata e immunità umorale; Anticorpi (immunoglobuline); linfociti T e B; Insufficienza del sistema immunitario (ipersensibilità, allergia, autoimmunità e immunodeficienza); Tossicità sistemica e ipersensibilità ai biomateriali impiantati (dose, tempo di esposizione, effetti sinergici, ioni metallici e apteni); Compatibilità del sangue (formazione e riassorbimento di coaguli di fibrina); Cancerogenesi associata a biomateriali impiantati.
3. Polimeri biodegradabili. Concetti generali di: biodegradazione, bioriassorbimento e bioassorbimento; Classi di polimeri biodegradabili; Biotecnologie (tecnologia del DNA ricombinante e ingegneria genetica, PHA). Biopolimeri naturali: polisaccaridi (destrano, chitosano, ialuronato, alginato); Proteine (collagene, gelatina, elastina). Polimeri sintetici: Poliesteri alifatici (PLA, PGA, PLGA, PCL, PHAs, PHBs); Polianidridi; Poliortoesteri, Poliammidi, Poliamminoacidi; Polifosfazeni. Meccanismi di degrado: Degrado ed erosione; Sfusa e di superficie; Fattori che influenzano il degrado; Degradazione idrolitica e fenomeni autocatalitici; Casi studio. Modellistica del degrado (fondamenti): Empirica, semiempirica, meccanicistica (deterministica e stocastica).
4. Ingegneria dei tessuti: storia; Fatti e cifre; Paradigma dell'ingegneria tissutale e biomateriali di terza generazione. Classificazioni: Ingegneria dei Tessuti in vitro e in vivo; Medicina rigenerativa; Terapia cellulare; Triade dell'ingegneria tissutale (cellule, impalcatura, segnali). La cellula: origine della cellula e tipo di cellula; Cellule staminali: definizioni (staminalità, potenza e differenziamento); Tipi (embrionale, adulto e pluripotente indotto); Cellule staminali mesenchimali. Lo scaffold: selezione dei biomateriali e fattori di dimensionalità; Requisiti dell'impalcatura; Fattori di impalcatura che influenzano la crescita e la differenziazione cellulare (rigidità, architettura, porosità, dimensione dei pori, interconnettività dei pori, geometria dei pori, stabilità meccanica); Tecnologie di fabbricazione di impalcature (fibre bonding, fabbricazione di forme libere solide, stereolitografia, elettrofilatura e metodi di impalcature non fibrose). Segnali: Biochimici (solubili e fattori di superficie); Fisico-chimico (chimica delle superfici, elasticità dei biomateriali, bioreattori); Topografico.
5. Sistemi di micro e nanoparticelle. Introduzione: dimensione e forma; Microparticelle: Polimeri naturali (chitosano, alginato, gelatina) e polimeri sintetici bioriassorbibili (PDLA, PLGA, PGL, POE); Biodegradazione e usi; Preparazione di microparticelle (evaporazione del solvente a emulsione singola e doppia, precipitazione e coacervazione, essiccazione a spruzzo, gelificazione ionica); Produzione industriale (esempio). Particelle submicrometriche: liposomi e micelle. Nanoparticelle: proprietà dipendenti dalla dimensione (metalli nobili, materiali magnetici, punti quantici, polimeri e lipidi, silice, carbonio, materiali piezoelettrici); Funzionalizzazione superficiale (assorbimento passivo e bioconiugazione); Nanotossicità.
6. Idrogel: introduzione e classificazioni; reticolazione e punti di legame; Sintesi (Formazione di radicali liberi, chimica, enzimatica, stereocomplessi); Rigonfiamento (Equilibrio e teoria di Flory-Huggins, gradi di rigonfiamento volume e peso); Caratterizzazione dell'idrogel (frazione volumetrica del polimero allo stato rigonfio, peso molecolare medio tra i legami crociati, dimensione delle maglie); Viscoelasticità; Trasporto dei soluti (legge di Fick). Idrogel biomedici: Acrilici (PHEMA, poliacrilammidi e copolimeri, reti compenetranti); PVA; PEG e PEO; Degradabile (idroliticamente ed enzimaticamente); Idrogel di polimeri stellari e dendrimerici. Idrogel sensibili agli stimoli: pH- (punto isoleletrico anionico e cationico, sintetico e naturale); termo- (temperature critiche superiore e inferiore della soluzione, PNIPAAm, effetto cerniera); chimicamente (es. glucosio); foto-; elettricamente-; idrogel meccanicamente reattivi (addensanti al taglio).
7. Metalli e corrosione: biometalli; Biofluidi; pH nei diversi fluidi e condizioni fisiopatologiche; Panoramica storica dei metalli negli impianti ortopedici (acciai inossidabili, leghe di cobalto e leghe di titanio); Requisiti generali dei biomateriali metallici (corrosione, usura e fatica); Concetti generali di corrosione e perdita di massa (legge di Faraday, curve anodiche e catodiche, comportamento attivo-passivo, corrente e potenziale di corrosione/passivazione); Tossicità e allergia ai metalli; Supporti metallo-plastici e UHMWPE; Anatomia dell'anca; Protesi dell'anca (cementata e non cementata); protezione dalle sollecitazioni e finitura superficiale; Cemento PMMA e inconvenienti; mobilizzazione (settica e asettica) e protesi provvisorie dell'anca; Acciai inossidabili (sensibilizzazione e AISI 316L); Leghe di cobalto (F75, F90, F562, F563); Titanio e leghe di Ti (Ti6Al4V). Corrosione negli impianti ortopedici: corrosione da attacco generale (tasso di accumulo nel corpo umano); Corrosione galvanica; vaiolatura; Corrosione interstiziale; Fatica da corrosione. Ambiente orale (composizione chimica, potenziale REDOX, pH, variazioni di temperatura e sistema tampone nella saliva); Fluidi orali e interstiziali; Soluzioni artificiali (saliva artificiale, soluzione Ringer); Odontoiatria; Danni ai denti (carie dentale, carie dei denti anteriori e posteriori, denti mancanti/persi); Restauri dentali (amalgame, protesi parziali fisse, protesi parziali rimovibili, impianti pergengivali). Materiali in Odontoiatria: Amalgami (effetti di Cu, Sn e Hg); Leghe di metalli nobili (per corone, ponti e protesi); Leghe di metalli comuni (Co-Cr e Ni); Titanio e leghe di titanio (implantologia orale, fili, modellabilità, Nitinol, memoria di forma e superelasticità); Corrosione e opacizzazione (dolore galvanico, cariogenesi e allergia, microrganismi orali acido-produttori e solfato-riduttori). Percorsi attuali nei restauri metallici dei denti (singolo senza contatto, due senza contatto, due opposti con contatto intermittente, adiacenti in contatto continuo).
8. Produzione additiva per applicazioni di ingegneria tissutale. Reverse engineering e progettazione assistita da computer (CAD). Tecnologie di microfabbricazione: Sinterizzazione laser selettiva (SLS); Stereolitografia, polimerizzazione a 2 fotoni (2PP); Tracciatura 3D; Stampa 3D; Modellazione a deposizione fusa (FDM); soluzione o elettrofilatura a fusione. Esempi di applicazioni nell'incapsulamento di ossa, cartilagine, timpano e isole beta pancreatiche. Esempi di rigenerazione di tessuti complessi e Bioprinting.
9. Elettrofilatura ed elettrospray. Caso pratico. Preparazione di soluzioni polimeriche. Principi dell'elettrofilatura e tipologie di collettori. Parametri di lavoro utilizzando l'elettrofilatura: solvente, ago, tensione, portata, distanza ago-collettore, velocità di rotazione del collettore. Problemi frequenti e soluzioni tecniche (ad esempio, formazione di perle nelle fibre; formazione di fibre nelle nanoparticelle).
10. Bioceramiche: Definizioni generali di Ceramica, Vetro e Vetro Ceramica; tipologie di Bioceramiche (Bioinerti, Bioattive, Bioriassorbibili); Classificazioni delle bioceramiche in base all'adesione tissutale (densa quasi inerte, microporosa quasi inerte, reattiva in superficie, riassorbibile). Caratteristiche e lavorazione: diagramma di equilibrio termico per l'ossido che forma la rete (SiO2) e l'ossido modificatore della rete arbitrario (MO); spruzzatura del plasma, sinterizzazione in fase liquida e allo stato solido; proprietà meccaniche. Bioceramica nei dispositivi medici: Ceramiche dense quasi inerti (allumina e zirconia in ortopedia e odontoiatria, proprietà tribologiche); Ceramiche porose (dimensione dei pori e interconnettività); Vetri bioattivi e vetroceramiche (strato carbonatico biologicamente attivo, confine di legame osseo bioattivo, stadi di reazione di bioattività); Ceramiche bioriassorbibili al fosfato di calcio (matrice minerale ossea, idrossiapatite, fosfati tricalcici, degradazione e comportamenti meccanici).
11. Biomateriali per la pelle. Tessuto connettivo. Sostanza fondamentale: sostanza amorfa (glicosaminoglicani, glicoproteine, proteoglicani) e componente fibrillare (collagene, fibre elastiche e reticolari), cellule del tessuto connettivo (residenti e circolanti), tipologie di tessuti connettivi, colorazioni istochimiche di base. Epiteli: membrana basale, classificazione degli epiteli di rivestimento in base alla forma cellulare e al numero di strati, epidermide. Pelle: struttura dei tessuti, ferita e processo di guarigione delle ferite; Modelli di pelle in vitro (colture cellulari, equivalenti cutanei) e in vivo (topi immunodeficienti, topi diabetici, coniglio, maiale), vantaggi e limiti. Materiali bioattivi nella guarigione delle ferite cutanee e nella medicazione delle ferite (PLGA, copolimero PEG-DL-lattide, collagene, acido ialuronico, nanoparticelle lipidiche) per il rilascio di fattori di crescita (VEGF, PDGF, EGF, bFGF. IGF, TGF-β). Nuove tendenze che utilizzano biomateriali oceanici (collagene di salmone, alginati, chitina/chitosano, fucoidan, carragenina, ulvano), sostituti acellulari della pelle e cellule staminali.
12. Biomateriali per la cartilagine. Tipi di cartilagini: ialina, elastica e fibrosa. Composizione della cartilagine: connessione delle fibrille di collagene di tipo 2 con sostanza amorfa. Descrizione istologica delle cartilagini. Cellule della cartilagine. Pericondrio. Cartilagine articolare: Proprietà meccaniche, diversi strati, patologie (difetto focale, degenerazione), trattamenti (microfrattura, mosaicoplastica, protesi di ginocchio, trapianto autologo di condrociti, terapie con cellule staminali mesenchimali) e limiti. Scaffold 3D per cartilagine articolare (porosità - dimensione della maglia - rigidità dinamica), scaffold per difetti osteocondrali, interconnettività dei pori, effetto dell'architettura dello scaffold, chimica e fabbricazione. Fibrocartilagine: morfologia del disco intervertebrale e del menisco, patologia (degenerazione, ernia) e trattamenti. Cartilagine elastica: padiglione auricolare ed epiglottide, morfologia, patologie (anotia, microtia, malattie autoimmuni). Idrogel, polimeri biodegradabili e biostabili per cartilagine. Modelli 3D di condroscarcoma.
13. Biomateriali per l'osso. Tessuto osseo (compatto, spugnoso), tipi di osso (lungo, corto, piatto, dispari), composizione (matrice minerale e organica), struttura lamellare (osteon, canali di Harves e Volkmann, osteociti) e periostio, lineage osteogenico e turnover, meccanosensing, osteoclasti e rimodellamento osseo, omeostasi ossea e vitamina D. Proprietà viscoelestiche, proprietà meccaniche delle fibre di collagene, osso compatto e spugnoso (funzione della porosità), modulo di Young in diversi tipi di osso. Patologie e difetti ossei (resezione tumorale, ricostruzione mandibolare, difetti cranici, osteoporosi, pseudoartrosi). Biomateriali: innesto osseo, polimeri bioriassorbibili (PLA, TCP, compositi, gel di fibrina, trimetilene carbonato e polidiossanone) per dispositivi bulk (gabbie e viti) e ingegneria tissutale nei difetti ossei degli arti, della colonna vertebrale e craniofacciali. Problemi di vascolarizzazione.
14. Biomateriali per tendini/legamenti (T/L). Proprietà meccaniche (resilienza, modulo di Young) e struttura gerarchica dalla molecola di collagene a tripla elica ai tessuti, composizione T/L e cellule (tenociti, fibroblasti legamentosi). Legamenti: tipi e funzione: legamento crociato anteriore (LCA), legamento collaterale mediale (MCL). Infortuni e oneri T/L. Fluoropolimeri (parzialmente fluorurati e perfluorurati) e loro proprietà meccaniche: PVDF, piezoelettricità e fase beta; PTFE, ePTFE (Teflon) e Goretex, porosità. Fibre di carbonio. Biotessili (tessuti, maglieria, trecce e non tessuti). Biomateriali sintetici per la sostituzione del T/L (Gore-Tex, PEEK e fibre di carbonio, Dacron). Biomateriali per l'ingegneria tissutale T/L: requisiti e tipologie: innesti, biologici (fibroina della seta), sintetici (poliidrossiesteri, PHBHHx, compositi). Biomateriali per regioni di transizione T/L (giunzioni muscolo-tendine e legamento-osso).
15. Biomateriali per l'orecchio (caso studio sugli organi di senso). Anatomia dell'orecchio: compartimento esterno (padiglione auricolare, canale uditivo), medio (timpano, ossicini) e interno (apparato vestibolare e coclea). Fisiologia dell'orecchio: trasmissione del suono conduttiva e neurosensoriale. Cenni sull'organo vestibolare e sull'equilibrio. Organo cocleare: dotti, fluidi (perilinfa, endolinfa), organo del Corti, cellule ciliate (interne, esterne), sinapsi dei neuroni sensoriali, trasduzione meccano-elettrica. Patologie dell'orecchio. Biomateriali per il canale uditivo e il padiglione auricolare. Biocompatibilità e biomateriali dell'orecchio medio: sostituzioni della membrana timpanica (innesti, materiali biologici/fattori di crescita) e nuovi approcci tramite produzione additiva/elettrofilatura (PEOT/PBT) per indurre l'allineamento delle cellule staminali; Protesi per ossiculoplastica (cartilagine, plastiche porose, ceramiche bioattive, titanio, idrossiapatite) e nuovi approcci tramite tecniche di ingegneria tissutale e CAD-CAM. Impianto cocleare e nuovo approccio tramite biomateriali piezoelettrici (ceramica/PVDF).
16. Biomateriali per i muscoli: scheletrico, liscio, cardiaco. Proprietà biomeccaniche (rigidità) dei muscoli. Muscolo scheletrico: collagene ECM (fascia, epimisio, perimisio, endomisio), organizzazione gerarchica dei tessuti (miofibrille fino alla fibra muscolare, mioblasti), unità funzionale (sarcomero), proteine contrattili (actina e miosina, filamenti sottili e spessi), proteine regolatrici, distrofina, reticolo sarcoplasmatico, meccanismi di contrazione (bande dei sarcomeri, ciclo ATP-ADP e Ca++); rigenerazione e riparazione del muscolo scheletrico; patologia: malattie ereditarie (distrofie muscolari) e acquisite (traumi, resezione tumorale); strategie di medicina rigenerativa in vitro e vivo; biomateriali sintetici, naturali, ibridi e idrogel, spunti topografici ed elettromeccanici. Muscoli lisci: localizzazioni, fibrocellule e proteine di contrazione; biomateriali per innesti vascolari (Dacron) e porosità.
17. Drug Delivery Systems (DDS): Introduzione (definizione di DD, DDS tradizionale). Principi, origini, evoluzione e vantaggi dei Sistemi di Somministrazione Controllata dei Farmaci (CDDS): Storia del CDDS, categorizzazione dei DDS in base alla dimensione: DDS su macroscala (DDS a tasso di somministrazione costante di “ordine zero”); DDS su macroscala e microscala (DDS con tasso di consegna sostenuto, sito specifico); DDS su nanoscala (DDS mirato). DDS su nanoscala (DDS mirato): targeting passivo e attivo. Deposito iniettato DDS: depositi di microparticelle (microsfere), sistemi di deposito a separazione di fase. Impianti e inserti: sistemi non degradabili e biodegradabili. Caso di studio: fibre PCL contenenti nanoparticelle di gelatina caricate con farmaci.
18. Biomateriali per il cancro: definizione, origine ed evoluzione del cancro; Tumori primari e secondari; Carcinomi, Sarcomi, Microambiente tumorale (TME), ingegneria dei tessuti tumorali e applicazioni per lo studio della migrazione delle cellule tumorali, invasività, transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), esempi di modelli 3D per lo studio dell'adenocarcinoma duttale pancreatico, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma epatocellulare , osteosarcoma, tumori sinonasali. Dispositivi impiantabili basati su biomateriali per combattere il cancro: wafer per chemioterapia (copolimero di etilene vinil acetato, copolimero di acido sebacico polianidride), per terapia genica (erogazione di sequenze di anticorpi monoclonali) e per immunoterapia (immunotolleranza, somministrazione di anticorpi monoclonali, inibitori del checkpoint immunitario, vaccini contro il cancro, scaffold impiantabili come vaccini contro il cancro). Micro/nanorobot. Biomateriali antimicrobici: infezioni associate ai biomateriali, polimeri antimicrobici, polimeri intrinsecamente biocidi, compositi ceramici/polimerici antimicrobici, superidrofobicità, strutture superficiali antimicrobiche. Biomateriali immunomodulatori: trappole di citochine, nanofibrille di chitina, nanoparticelle bioattive.
19. Biomateriali antimicrobici: infezioni associate ai biomateriali, polimeri antimicrobici, polimeri intrinsecamente biocidi, compositi ceramici/polimerici antimicrobici, superidrofobicità, strutture superficiali antimicrobiche. Biomateriali immunomodulatori: trappole di citochine, nanofibrille di chitina, nanoparticelle bioattive. Biomateriali per batterioterapia.
20. Sterilizzazione di biomateriali e dispositivi: mediante radiazioni (gamma, beta, fascio di elettroni e raggi X) vapore chimico (ossido di etilene), calore umido, liquido chimico, plasma, CO2 supercritica; Meccanismi di uccisione microbica; Compatibilità dei materiali (effetti sulla chimica dei polimeri, degradazione e proprietà meccaniche). Commercializzazione dei biomateriali: considerazioni di mercato sull'industria biomedica; Dall'idea al mercato; Proprietà intellettuale; Problemi di costi. Aspetti normativi: validazione del prodotto da parte degli Istituti Regolatori Nazionali; Convalida della biocompatibilità (test di citotossicità ISO 10993; ISO 10993-5); marchio CE; Studi clinici (randomizzati versus osservazionali prospettici); Aspetti etici (Dichiarazione di Helsinki, GLP, GMP, GCP); Dispositivo medico e medicinale per terapia avanzata. Fallimento dell’impianto e valutazione del rischio.
21. Principi 3R per la sperimentazione alternativa dei biomateriali: sostituzione, riduzione e perfezionamento.

• Libro di testo (suggerito):

TITOLO: Scienza dei biomateriali: un'introduzione ai materiali in medicina (terza edizione)

EDITORE: Buddy D. Ratner, Allan S. Hoffman, Frederick J. Schoen e Jack E. Lemons

ISBN: 978-0-12-374626-9

• Appunti presi a lezione
• Diapositive fornite dall'insegnante ad ogni lezione.

Contattare il docente per il materiale didattico e informazioni sul corso.

• L'esame consiste in compiti scritti in itinere e in una prova orale finale su un argomento prescelto tra le domande d'organo. Se uno studente non fornisce compiti durante il corso, la prova orale coprirà tutto il programma.
• I compiti scritti (50% del voto finale) consistono in: compiti individuali e di gruppo su casi di studio specifici con relazione scritta o presentazione di diapositive.
• La prova scritta sarà superata se lo studente dimostrerà una conoscenza approfondita, capacità di sintesi, rappresentazione e discussione dei risultati ottenuti.
• La prova orale (50% del voto finale) consiste in un colloquio tra il candidato e il docente su un argomento scelto dallo studente al termine del corso e comunicato all'insegnante con 2 settimane di anticipo rispetto all'appello di esame. Potrebbe essere richiesto di risolvere anche problemi/esercizi scritti davanti al docente.
• La prova orale sarà superata se lo studente avrà dimostrato sufficienti conoscenze approfondite, avrà raggiunto sufficienti competenze e comportamenti sull'argomento prescelto.

Otolab, via Paradisa 2, Cisanello hospital, building 99, entrance D, Pisa

Linari Engineering s.r.l., via Malasoma 26, Pisa

http://matnano.ing.unipi.it/en/

Questo corso di Biomateriali è progettato per fornire una comprensione generale del campo multidisciplinare dei biomateriali e per concentrarsi principalmente sui nuovi prodotti derivanti dalle nanotecnologie. Nello specifico, si propone di sviluppare nei frequentanti tutte le abilità necessarie nonché le competenze teoriche e tecniche fondamentali con l'obiettivo finale di avere studenti laureati in grado di interfacciarsi con successo con lo scenario multidisciplinare dei prodotti e delle tecnologie legate ai biomateriali, sia in ambito industriale che industriale. ambienti di ricerca. Verranno valutate le applicazioni attuali e innovative dei biomateriali per evidenziare le connessioni esistenti tra proprietà dei materiali, funzione, risposte biologiche e applicazioni cliniche. Data la natura multidisciplinare di questo argomento, saranno stimolati sia il lavoro di squadra che l'autoapprendimento.